Inspektionsbereitschaft: GMP-Inspektion und Selbstinspektion prüfbar vorbereiten

Die behördliche Inspektion hat einen gesetzlichen Rahmen

AMG § 64 regelt die Überwachung der dort genannten Tätigkeiten und Einrichtungen. Inspektionen erfolgen unter Berücksichtigung möglicher Risiken und erforderlichenfalls unangemeldet. Die behördlichen Befugnisse umfassen unter anderem das Besichtigen von Betriebsräumen, die Einsicht in Unterlagen und das Verlangen erforderlicher Auskünfte. § 66 beschreibt die Duldungs- und Mitwirkungspflicht. ^[1]

Die betriebliche Vorbereitung klärt deshalb auch, wie zuständige Personen erreichbar sind und Unterlagen aus verschiedenen Bereichen zusammengeführt werden. Eine festgelegte Ansprechperson kann die Koordination übernehmen. Sie ersetzt nicht die fachlich verantwortlichen Personen, wenn ein konkreter Prozess erläutert oder eine Entscheidung begründet werden muss.

Ein internes GMP-Audit oder eine Selbstinspektion verfolgt einen anderen Auftrag als die behördliche Überwachung. Beide können Schwächen aufdecken, sind aber kein vorweggenommenes Behördenurteil.

So läuft eine GMP-Inspektion ab

Die Compilation of Union Procedures beschreibt den Ablauf für Hersteller und Importeure. Eine Ankündigung ist möglich; unangemeldete Inspektionen bleiben vorgesehen. Die Behörde bereitet sich unter anderem anhand früherer Inspektionen und relevanter Änderungen vor. ^[2]

1. Eröffnungsgespräch: Inspektionsteam, Leitung und Schlüsselpersonen besprechen Zweck, Umfang und Plan. Der Betrieb erläutert wesentliche Änderungen und benennt die Begleitung.
2. Rundgang und Unterlageneinsicht: Das Team betrachtet Bereiche und Tätigkeiten und prüft konkrete Dokumentationsbeispiele. Beobachtungen werden mit den zuständigen Personen geklärt; neue Risiken können den Schwerpunkt verändern.
3. Abschlussgespräch: Feststellungen und Bedeutung der Mängel werden besprochen, ebenso erste Korrekturvorschläge und Termine für Abhilfemaßnahmen. Bei ernstem Risiko ist unmittelbares Handeln vorgesehen.
4. Bericht und Stellungnahme: Der Bericht beschreibt Umfang, Feststellungen und Schlussfolgerung. Der Betrieb erhält Gelegenheit zur Kommentierung, bevor der Bericht abgeschlossen wird.

Unterlagenanfragen begleiten Rundgang und Prüfung.

Vorgabe, Ausführung und Entscheidung gehören zusammen

EU-GMP Kapitel 4 unterscheidet Anweisungen von Aufzeichnungen und Berichten. Dokumente sollen korrekt, integer, verfügbar und lesbar sein. Nr. 4.8 verlangt die Aufzeichnung wesentlicher Tätigkeiten zum Zeitpunkt ihrer Durchführung; Nr. 4.9 beschreibt nachvollziehbare Änderungen, bei denen die ursprüngliche Information lesbar bleibt. ^[3]

Für einen ausgewählten Vorgang wird daher zuerst die damals geltende SOP ermittelt. Daneben stehen die tatsächlichen Einträge, Prüfungen und Entscheidungen. Stimmen die Bezüge nicht überein, ist die Differenz zu klären. Eine heute gültige Anweisung erklärt nicht automatisch, nach welcher Fassung ein früherer Schritt ausgeführt wurde.

Eine Arbeitsprobe beginnt mit einer einzelnen Material- oder Chargenreferenz. Die zuständige Person sucht den ursprünglichen Eintrag und folgt von dort zu den zugehörigen Unterlagen. Dabei wird sichtbar, ob die Verbindung nachvollziehbar dokumentiert ist oder nur aus dem Gedächtnis einer Person hergestellt werden kann.

Wird eine Lücke entdeckt, bleibt ihre Entdeckung von der ursprünglichen Ausführung unterscheidbar. Ein späterer Nachtrag wird nicht als zeitgleiche Aufzeichnung dargestellt. Was sich nicht mehr belegen lässt, wird als offene Frage bewertet und nach dem dafür vorgesehenen Verfahren bearbeitet.

Selbstinspektionen prüfen die tatsächliche Umsetzung

Für Betriebe im Anwendungsbereich der AMWHV verlangt § 11 Abs. 1 regelmäßige Selbstinspektionen nach einem im Voraus festgelegten Programm. Über die Inspektionen und anschließend ergriffene Korrekturmaßnahmen sind Aufzeichnungen zu führen und aufzubewahren. ^[4]

EU-GMP Kapitel 9 sieht ein vorab festgelegtes Programm vor, das unter anderem Personal, Räume, Ausrüstung, Dokumentation, Produktion und Qualitätskontrolle berücksichtigt. Die Durchführung soll unabhängig und eingehend durch benannte kompetente Personen erfolgen. Beobachtungen und gegebenenfalls vorgeschlagene Korrekturmaßnahmen sowie später ergriffene Maßnahmen werden dokumentiert. ^[5]

Im Betrieb lässt sich das Programm mit konkreten Prozessstichproben verbinden. Die Auswahl kann beispielsweise einen kürzlich geänderten Ablauf, eine wiederkehrende Abweichung oder eine Übergabe zwischen zwei Bereichen betreffen. Grundlage und Grenzen der Auswahl werden festgehalten.

Die Prüfung betrachtet auch die Durchführung am Arbeitsplatz: Ist die passende Anweisung zugänglich? Kann die Tätigkeit mit den verfügbaren Mitteln wie vorgesehen ausgeführt werden? Passt die Aufzeichnung zum beobachteten Ablauf? Eine vollständige Dokumentenliste beantwortet diese Fragen noch nicht.

Elektronische Nachweise brauchen ihren Datenkontext

PIC/S PI 041-1 richtet sich an Inspektorate und erläutert bestehende GMP/GDP-Erwartungen zur Datenintegrität; sie ist nach Nr. 3.7 kein eigenständiges zwingendes Recht. Nr. 9.8 behandelt risikogerechte Daten- und Audit-Trail-Prüfungen, Nr. 9.9 die Aufbewahrung einschließlich relevanter Metadaten und den lesbaren Zugriff. ^[6]

Eine Ergebnisübersicht kann die Orientierung erleichtern. Bei einer konkreten Prüfung muss aber erkennbar sein, welche Ausgangsdaten sie umfasst und welche Auswahl vorgenommen wurde. PIC/S nennt ausdrücklich die Verifikation von Zusammenfassungen gegenüber Rohdaten. Der Audit Trail gehört dort, wo fachlich relevant, zur regulären Datenprüfung und nicht erst zur Vorbereitung des Besuchs.

Ein betriebliches Abrufbeispiel kann eine ältere Aufzeichnung aus einem abgelösten System sein. Die Prüfung zeigt, ob Inhalt, erforderliche Metadaten und Bedeutung noch zugänglich sind. Ein vorhandener Dateiname oder eine erfolgreiche Sicherungsmeldung beantwortet diese Frage nicht. Welche Daten in welcher Form aufzubewahren sind, wird für den jeweiligen Prozess und seine Anforderungen festgelegt.

Unterlagenanfragen brauchen Umfang, Zuständigkeit und Fundstelle

Eine Übersicht hält fest, welche Unterlage angefragt wurde, wer sie bereitstellt und was noch offen ist. Die Koordination verfolgt den Bearbeitungsstand; die fachliche Person prüft, ob der Nachweis die konkrete Aussage trägt.

Auch die Vertretung lässt sich praktisch erproben: Findet eine berechtigte andere Person denselben Vorgang, wenn die übliche Ansprechperson fehlt? Kann sie einen benötigten Archivabruf veranlassen, ohne fremde Zugangsdaten zu verwenden? Die Arbeitsprobe zeigt, ob die vorgesehenen Zuständigkeiten und Zugriffswege im Alltag tragen. Erkannte Hindernisse erhalten eine verantwortliche Person und einen nachvollziehbaren Klärungsweg.

RM-427 verbindet die Nachweise über Prozessgrenzen hinweg

Im fiktiven RM-427-Fall führt die Nachweiskette vom Siegelbefund an Gebinde 3 über das Abweichungsmanagement zur Bewertung. Die physische Schadensursache bleibt offen; der belegte Verfahrensmangel führt zur CAPA. Die Änderungskontrolle verbindet V3 mit der vorgesehenen V4 von SOP-WE-12, während der ursprüngliche V3-Snapshot erhalten bleibt. Ein prüfbarer Zusammenhang zeigt auch, dass die Materialentscheidung eigenständig bleibt. Der Abschluss einer Maßnahme belegt weder die Verwendbarkeit des Materials noch eine spätere QP-Zertifizierung des Fertigprodukts.

Erkannte Mängel werden bewertet und nachverfolgt

Der EU-Berichtsstandard unterscheidet drei Kategorien. Die Einordnung berücksichtigt die festgestellten Auswirkungen und Risiken; mehrere Einzelmängel können gemeinsam schwerer wiegen. ^[7]

Kritisch (critical)

Ein Mangel hat ein für Menschen oder Tiere schädliches Produkt hervorgebracht oder birgt ein erhebliches Risiko dafür; erfasst sind auch Produkte mit schädlichen Rückständen in lebensmittelliefernden Tieren.

Schwerwiegend (major)

Ein nicht kritischer Mangel hat ein nicht zulassungskonformes Produkt hervorgebracht oder kann dazu führen. Ebenso erfasst sind erhebliche Abweichungen von EU-GMP oder den Bedingungen der Herstellungserlaubnis, unzureichende Chargenfreigabeverfahren oder die Nichterfüllung gesetzlicher QP-Pflichten. Mehrere sonstige Mängel können zusammen einen schwerwiegenden Mangel bilden.

Sonstig (other)

Eine GMP-Abweichung, die weder kritisch noch schwerwiegend einzustufen ist. Dazu können geringfügige Mängel gehören, aber auch Fälle, für deren höhere Einstufung die Informationen nicht ausreichen.

Ein GMP-Zertifikat bestätigt die positive Gesamtbewertung der Inspektion im geprüften Umfang; seine Ausstellung setzt GMP-Konformität voraus. Es folgt nicht automatisch aus einer einzelnen Mängelkategorie. ^[8]

Bei einer internen Feststellung werden Beobachtung, betroffene Anforderung und verfügbare Nachweise getrennt beschrieben. „Dokumentation unzureichend“ ist als Ausgangspunkt zu unbestimmt. Aussagekräftiger ist, welche Aufzeichnung zu welchem Schritt fehlt und welche Entscheidung dadurch nicht nachvollzogen werden kann.

EU-GMP Kapitel 1 Nr. 1.4(xiv) verbindet die Untersuchung von Problemen mit angemessener Ursachenanalyse, Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen sowie deren Wirksamkeitsbewertung. Nr. 1.5–1.6 ordnet die Verantwortung der Leitung und die regelmäßige Überprüfung des Qualitätssystems ein. ^[9]

Im Betrieb erhält die Feststellung einen Bearbeitungsweg: mögliche Auswirkungen bewerten, gegebenenfalls unmittelbar begrenzen, Ursache untersuchen und geeignete Maßnahmen verfolgen. Die Dringlichkeit richtet sich nach dem konkreten Risiko. Ein ausstehender Termin entbindet nicht davon, eine bereits erkannte relevante Gefährdung zu bearbeiten.

Für die behördliche Inspektion bestimmt AMG § 64 Abs. 3d, dass der Inhalt des Berichtsentwurfs mitgeteilt und vor der endgültigen Fertigstellung Gelegenheit zur Stellungnahme gegeben wird. ^[1] Die Antwort bezieht sich auf die konkrete Feststellung und trennt bereits umgesetzte Schritte von geplanten Maßnahmen.

Offene Aufgaben gehören in die Steuerung des Qualitätssystems

Die Leitung benötigt eine Übersicht, aus der Auswirkungen, Verantwortlichkeiten und Bearbeitungsstand erkennbar sind. Werden vergleichbare Feststellungen wiederholt entdeckt, ist zu prüfen, ob der bisherige Bearbeitungsweg ausreicht. Ein neu gesetztes Fälligkeitsdatum erklärt noch nicht, warum die vorherige Maßnahme nicht gegriffen hat.

Das pharmazeutische Qualitätssystem nach ICH Q10 verbindet diese Rückmeldungen mit Ressourcen und Verbesserungsentscheidungen. Eine nützliche Auswertung betrachtet beispielsweise, welche Nachweise wiederholt schwer zugänglich sind und ob die Ursache in Ablage, Zuständigkeit oder Systemzugriff liegt. Das Ergebnis wird als konkreter Verbesserungsauftrag weitergeführt.

420+ unterstützt den Zusammenhang zwischen Ablauf und Nachweis

Ausgehend vom Material oder der Charge führt die Chargenrückverfolgung in 420+ zur tatsächlich ausgeführten Tätigkeit. Schritte, Ergebnisse, Abweichungen und Freigaben bleiben im Chargenbezug zusammen. Die Aufgabe bewahrt ihre damalige SOP-Fassung als Snapshot; auch nach dem Wechsel zu V4 bleibt die Ausführung unter V3 erklärbar.

Ein Korrekturereignis verbindet Ursprungseintrag, neuen Inhalt und vorgesehene Wirkung. Im Audit Trail wird die Berichtigung mit ihrem Bezug nachvollziehbar, statt den ursprünglichen Vorgang durch einen bereinigten Endstand zu ersetzen. Eine offene fachliche Frage bleibt als Folgeaufgabe mit verantwortlicher Person und festgelegter Frist bearbeitbar.

Die rollenbasierte Prozesssteuerung prüft die Befugnis bei der konkreten Aktion. Rollen, unabhängige Zweitprüfung, Fristen und Eskalation werden je Prozess konfiguriert. Damit lässt sich beispielsweise die Aufgabe „Charge / Teilcharge prüfen“ an die zuständige Qualitätskontrolle führen; die fachliche Materialentscheidung bleibt bei der befugten Person.

Häufige Fragen zur Inspektionsbereitschaft

Was unterscheidet Selbstinspektion und Behördeninspektion?

Die Selbstinspektion überprüft die Umsetzung im eigenen Qualitätssystem nach EU-GMP Kapitel 9. Die behördliche Überwachung hat einen gesetzlichen Auftrag und eigene Befugnisse nach AMG § 64. ^{[5] [1]}

Reicht ein Ordner mit aktuellen SOPs?

Nein. Zusätzlich braucht es nachvollziehbare Aufzeichnungen zur tatsächlichen Durchführung und die passenden historischen Vorgaben. Entscheidend ist der belegbare Zusammenhang mit dem betrachteten Vorgang.

Müssen alle offenen Maßnahmen vor einer Inspektion geschlossen sein?

Nein. Offene Maßnahmen gehören zur laufenden Bearbeitung. Entscheidend sind Bewertung, erforderliche Zwischenkontrollen, Zuständigkeit und Termin. Dringende Schutzmaßnahmen dürfen nicht bis zum Besuch aufgeschoben werden.

Wie werden Mängel bei einer GMP-Inspektion eingestuft?

Als kritisch, schwerwiegend (major) oder sonstig. Maßgeblich sind die Definitionen des EU-Berichtsstandards und die konkrete Gesamtsituation; mehrere sonstige Mängel können zusammen schwerwiegend sein. ^[7]