Ursachenanalyse in der GMP: 5-Why, Ishikawa und FMEA richtig einsetzen

Die Untersuchung beginnt mit zwei getrennten Fragen

Im fiktiven Wareneingang von RM-427 ist das Siegel an Gebinde 3 beschädigt. Die Beobachtung wird dokumentiert, das Material bleibt zunächst in Quarantäne. Nun sind zwei Fragen zu klären: Wie entstand die Beschädigung? Und hat das betriebliche Verfahren den Befund eindeutig erfasst und an die zuständige Prüfung weitergegeben? Eine Schwachstelle bei der Weitergabe erklärt noch nicht, warum das Siegel beschädigt wurde.

EU-GMP Kapitel 1 Nr. 1.4(xiv) verlangt eine angemessene Ursachenanalyse bei Abweichungen, vermuteten Produktmängeln und anderen Problemen. Bleibt die tatsächliche Ursache unbestimmt, sollen die wahrscheinlichsten Ursachen betrachtet und adressiert werden. Bei vermutetem menschlichem Fehler dürfen mögliche Prozess-, Verfahrens- oder Systemfehler nicht übersehen werden. ^[1]

Für RM-427 wird daher zunächst ein neutraler Ausgangsbefund formuliert: „Siegel an Gebinde 3 bei der dokumentierten Eingangskontrolle beschädigt vorgefunden.“ Die Aussage hält Zeitpunkt und Beobachtung fest, ohne dem Transport, dem Lieferanten oder einer Person bereits die Verantwortung zuzuweisen. Die erste Bewertung des Materialbezugs erfolgt im Abweichungsmanagement.

ICH Q10 Nr. 3.2.2 verbindet strukturierte Untersuchungen mit dem CAPA-System. Aufwand, Formalität und Dokumentation sollen dem Risiko entsprechen. Daraus folgt für den Untersuchungsplan: Die offene Frage bestimmt die benötigten Nachweise und die Methode. ^[2]

Der Untersuchungsplan macht Datenlücken sichtbar

Das Team grenzt Material, Zeitraum und betroffene Prozessschritte ab. Bei RM-427 gehören dazu die Identität von Gebinde 3, die Eingangskontrolle, verfügbare Liefer- und Transportinformationen und die damals gültige SOP-WE-12 V3. Zu jeder Untersuchungshandlung werden Fragestellung, Zuständigkeit und erwarteter Nachweis festgehalten. Fotos, Befundtexte und Gespräche werden auf ihre konkrete Aussagekraft geprüft.

ICH Q9(R1) verbindet die Wahl des Werkzeugs mit einer klaren Problem- oder Risikofrage und behandelt Datenqualität, Unsicherheit und Subjektivität ausdrücklich. Eine Informationslücke wird deshalb als offene Frage erfasst. Dass keine Aufnahme des Siegels vor dem Transport vorliegt, widerlegt eine Transportbeschädigung ebenso wenig, wie es sie bestätigt. ^[3]

Für den US-cGMP-Bereich verlangt 21 CFR 211.192 die gründliche Untersuchung ungeklärter Diskrepanzen und bestimmter Spezifikationsfehler. Der Umfang schließt weitere möglicherweise verbundene Chargen und Produkte ein; Schlussfolgerungen und Folgemaßnahmen sind schriftlich festzuhalten. Bei RM-427 wird entsprechend begründet, welche weiteren Gebinde oder Lieferungen in die Prüfung einbezogen werden. ^[4]

Die Chargenrückverfolgung hilft, solche Beziehungen zu ermitteln. Ob daraus tatsächlich eine gemeinsame Betroffenheit folgt, entscheidet die fachliche Untersuchung.

Die Prüftiefe orientiert sich am möglichen Einfluss auf die Qualität und an den offenen Fragen. Bei RM-427 ist beispielsweise zu klären, welche Schutzfunktion das Siegel erfüllt und ob weitere Verpackungsebenen betroffen sind. Eine gut dokumentierte Weitergabe kann die Untersuchung erleichtern; sie verringert für sich genommen nicht die mögliche Bedeutung einer beschädigten Schutzfunktion. Diese beiden Bewertungen werden im Untersuchungsplan auseinandergehalten.

Drei Werkzeuge erfüllen unterschiedliche Aufgaben

Die Methoden lassen sich kombinieren. ICH Q9(R1) führt Ishikawa als strukturierendes Hilfsmittel und FMEA als Werkzeug zur Betrachtung möglicher Fehlerarten und ihrer Folgen auf. Welches Werkzeug passt, hängt von der Frage und dem vorhandenen Prozesswissen ab. ^[3]

Die 5-Why-Methode vertieft eine konkrete Frage

Bei 5-Why wird ein Problem aufgeschrieben und durch wiederholtes Fragen nach dem Warum vertieft. Das Original-Handbuch des NHS Institute beschreibt dieses Vorgehen und nennt fünf Fragen als Faustregel: Es können weniger oder mehr erforderlich sein. Diese Methodenbeschreibung ist keine pharmazeutische Vorgabe. ^[5]

Im ausgefüllten RM-427-Beispiel stützen der geprüfte V3-Wortlaut und die Ausführungsdokumentation den Verfahrensbefund. Die Entstehung der Vorgabenlücke bleibt offen.

Abbruchpunkt: Daten fehlen. Die Schritte 3 und 4 sind offene Anschlussfragen. Ausreichend gestützt ist im Beispiel die unklare Handlungsanweisung, nicht deren Entstehungsgrund. Sie trägt die Präzisierung des Kontrollschritts; die Ursache des Siegelschadens bleibt davon getrennt.

Das Ishikawa-Diagramm öffnet den Blick auf Alternativen

Ein Ishikawa-Diagramm, auch Fischgrätendiagramm, ordnet mögliche Einflüsse um ein klar benanntes Problem. Für RM-427 können etwa Material und Verpackung, Handhabung und Transport, Arbeitsvorgabe sowie Beobachtung und Dokumentation betrachtet werden. Diese Auswahl gehört zum Beispiel und ist an die Untersuchung anzupassen. ICH Q9(R1), Annex I.1, nennt das Werkzeug, ohne solche Kategorien verbindlich vorzugeben. ^[3]

Die Grafik ordnet beide Prüfstränge. Im fiktiven Beispiel stützt die Wortlautprüfung den Verfahrensbefund; der gültige V3-Snapshot widerlegt die Hypothese einer falschen SOP-Fassung. Für Verpackungs- und Transporthypothesen fehlen ausreichende Nachweise. „Offen“ bedeutet nicht „verworfen“; eine äußerlich unauffällige Transportverpackung schließt nicht jede Transportbeanspruchung aus.

Die FMEA bewertet mögliche Fehler im Kontrollprozess

Die Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse, kurz FMEA, betrachtet mögliche Fehlerarten und ihre Folgen. ICH Q9(R1), Annex I.2, beschreibt die Zerlegung komplexer Prozesse in überschaubare Schritte und die Nutzung der Ergebnisse zur Priorisierung von Risiken und Risikokontrollen. I.3 behandelt die Erweiterung zur FMECA. ^[3]

Die FMEA richtet den Blick auf mögliche zukünftige Fehler. Bewertungsskalen werden betrieblich festgelegt und begründet. Die Beispielzeile enthält keine Risikoprioritätszahl. Die Entscheidung über die Verwendbarkeit des Materials benötigt eigene Qualitätsnachweise.

Bei RM-427 bleibt der Verfahrensbefund vom Siegelschaden getrennt

Für die Fortsetzung wird angenommen, dass die Untersuchung die unklare Anweisung zum Umgang mit beschädigten Siegeln bestätigt. Dieser Verfahrensbefund trägt die Maßnahme „Kontrollschritt beschädigte Siegel präzisieren“. Die physische Entstehung des Siegelschadens ist damit weiterhin nicht erklärt. Der Untersuchungsbericht führt beide Ergebnisse mit ihrem jeweiligen Erkenntnisstand.

Die CAPA übernimmt den belegten Verfahrensbezug, das Maßnahmenziel und die geplante Wirksamkeitsprüfung. Für die überarbeitete SOP wird die Änderungskontrolle angestoßen. SOP-WE-12 V3 bleibt als Snapshot der früheren Ausführung erhalten; V4 wird kontrolliert eingeführt. Der Versionswechsel ändert weder den damaligen Befund noch die Entscheidungsvoraussetzungen für RM-427.

420+ hält die Untersuchung im Ausführungskontext

Im operativen Betriebszwilling stehen Beobachtung, Materialbezug, ausgeführter Kontrollschritt und Folgeaufgabe im selben Prozesszusammenhang. Der SOP-Snapshot zeigt, welche Vorgabe bei der Kontrolle galt. So lässt sich eine spätere Bewertung auf die damalige Arbeitsgrundlage beziehen.

Die Untersuchung verbindet Befunde und Nachweise mit ihren fachlichen Schlussfolgerungen. Ein Audit Trail macht Änderungen an dokumentierten Informationen nachvollziehbar. Aus einer zeitlichen Abfolge allein ergibt sich jedoch keine Ursache. Das Team prüft weiterhin, welche Erklärung durch die verfügbaren Daten gestützt wird.

Conformance Checking kann Unterschiede zwischen einem beschriebenen Ablauf und seinen dokumentierten Prozessereignissen sichtbar machen. Für RM-427 wäre beispielsweise relevant, ob die vorgesehene Folgeprüfung nachvollziehbar ausgelöst wurde. Ein solcher Unterschied liefert eine Untersuchungsfrage. Ob eine unklare Vorgabe, eine abweichende Ausführung oder eine Dokumentationslücke vorliegt, muss anschließend anhand der jeweiligen Informationen geklärt werden.

Rollen, unabhängige Zweitprüfung, Fristen und Eskalation sind konfigurierbare Standards. Die zuständigen Fachleute bestimmen, welche Informationen noch benötigt werden und ob der Bericht die Schlussfolgerungen trägt. Zur Bearbeitung einer offenen Frage kann eine weitere Aufgabe entstehen, ohne eine Vermutung bereits als gesicherte Ursache festzuschreiben.

Der Abschluss verbindet Erkenntnisstand und Folgearbeit

Ein prüfbarer Abschluss benennt Ausgangsbefund, Umfang, ausgewertete Informationen, berücksichtigte Alternativen und Schlussfolgerungen. Er macht sichtbar, welche Ursache ausreichend gestützt ist und wo Unsicherheit bleibt. EU-GMP Kapitel 1 Nr. 1.4(xiv) sieht auch den Umgang mit wahrscheinlichsten Ursachen vor, wenn die tatsächliche Ursache nicht bestimmt werden kann. ^[1]

Für RM-427 werden der offene Entstehungsmechanismus des Siegelschadens und der angenommene Verfahrensbefund getrennt bewertet. Die Untersuchung übergibt begründete Maßnahmen und Nachweise an die weitere Bearbeitung. Ob die Präzisierung des Kontrollschritts im Alltag wirkt, wird anschließend anhand geeigneter Anwendungserfahrungen geprüft. ICH Q10 Nr. 3.2.2 verbindet CAPA ausdrücklich mit der Bewertung ihrer Wirksamkeit. ^[2]

Wenn spätere Informationen eine angenommene Ursache infrage stellen, wird deren Bewertung nachvollziehbar ergänzt. Die ursprünglichen Befunde bleiben als Ausgangspunkt erkennbar. Auch die bereits abgeleitete Maßnahme wird daraufhin betrachtet, ob sie weiterhin zum festgestellten Problem passt oder angepasst werden muss.

Häufige Fragen zur Ursachenanalyse in der GMP

Sind fünf Warum-Fragen vorgeschrieben?

Fünf ist eine methodische Faustregel. Entscheidend sind die untersuchte Frage, belastbare Antworten und ein begründeter Abschluss. Je nach Problem sind weniger oder mehr Fragen sinnvoll.

Ist ein Ishikawa-Diagramm ein Ursachennachweis?

Es ordnet mögliche Einflüsse. Welche Erklärung trägt, ergibt sich aus der Untersuchung der Hypothesen und der Bewertung der Nachweise.

Kann eine FMEA eine Abweichungsuntersuchung ersetzen?

Sie unterstützt die Bewertung möglicher Fehler und Risiken. Die konkrete Diskrepanz, ihre Ursachen und Folgen müssen weiterhin anhand des Vorgangs untersucht werden.

Ist „menschlicher Fehler“ eine ausreichende Schlussfolgerung?

Diese Zuordnung braucht eine Begründung. Mögliche Fehler in Prozess, Verfahren oder System müssen dabei sorgfältig mitbetrachtet werden.